01-08-2004 / Nota N°1
ANEMIA HEMOLÍTICA INMUNOMEDIADA SECUNDARIA A UN TRATAMIENTO CON SULFONAMIDAS

ANEMIA HEMOLÍTICA INMUNOMEDIADA SECUNDARIA A UN TRATAMIENTO CON SULFONAMIDAS

Villalba, Cora*; Denzoin, Laura**, Fogel Fernando***

FACTOR CLAVE

PACIENTE ICTÉRICO CON:

          • ESPLENOMEGALIA
          • ANEMIA REGENERATIVA
          • AUTOAGLUTINACIÓN POSITIVA

FACTORES IMPORTANTES

 

  • ANTECEDENTES DE TRATAMIENTO PROLONGADO CON SULFAS.
  • RESALTAR LA IMPORTANCIA DEL FROTIS SANGUÍNEO EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS HEMOPATOLOGÍAS.
  • RECORDAR QUE LA PRUEBA DE LA AUTOAGLUTINACION ES SENCILLA Y ACCESIBLE PARA CUALQUIER CLÍNICO .


OBJETIVO:

  • PRESENTAR UN CASO DE ANEMIA HEMOLÍTICA

INMUNOMEDIADA SECUNDARIA A UN TRATAMIENTO CON

SULFAS.

  • REALIZAR UNA BREVE DESCRIPCIÓN DE LA

FISIOPATOLOGÍA, PRESENTACIÓN CLÍNICA, DIAGNÓSTICO

Y TRATAMIENTO

* Alumna residente de Mar del Plata

**Docente Area fisiopatologia – UNICEN – Tandil

***Docente Area Clinica de Pequeños Animales – UNICEN - Tandil

 

INTRODUCCIÓN

En condiciones normales el sistema inmunológico reconoce los antígenos propios y no los ataca, a esta facultad de reconocer “lo propio de lo no propio” que posee el Sistema Inmune se la denomina autotolerancia. Cuando ocurre una pérdida de esta autotolerancia se producen las enfermedades inmunomediadas.

 

La anemia hemolítica inmunomediada es una enfermedad que se produce por la destrucción acelerada de los eritrocitos mediada solamente por anticuerpos o con la participación del complemento. La destrucción de los eritrocitos se produce por un mecanismo de Hipersensibilidad de tipo II. La ruptura de los eritrocitos puede ocurrir dentro de los vasos sanguíneos (Hemólisis intravascular) o en el sistema reticuloendotelial (Hemólisis extravascular).

 

La anemia hemolítica inmunomediada es una causa frecuente de anemia severa y hemólisis en los perros, siendo una enfermedad de escasa presentación en los gatos.

Se reconocen dos tipos de anemia hemolítica inmunomediada la primaria o idiopática y la secundaria

 

  • La forma primaria o idiopática es una enfermedad autoinmune verdadera y se la llama Anemia hemolítica autoinmune ya que los anticuerpos están dirigidos a antígenos de membrana endógena, propia del eritrocito.
  • Síndrome de Evans es cuando la anemia hemolítica autoinmune esta asociada a la trombocitopenia autoinmune
  • Autoinmune multisistémico como el Lupus Eritematoso Sistémico.

 

La mayoría de los casos de anemia hemolítica inmunomediada son consideradas primarias o idiopaticas 1-2-3 –4. La tasa general de mortalidad de los perros es del 20 al 40 % pero puede alcanzar el 80 % en los casos fulminantes (11).

 

En la anemia hemolítica secundaria los anticuerpos están dirigidos contra los antígenos que se depositan en la membrana de los eritrocitos y en respuesta a drogas o vacunas, microorganismos, neoplasias o procesos inflamatorios crónicos.

En un estudio epidemiológico retrospectivo reciente, se notó una incidencia estacional, con 40% de los casos diagnosticados durante Mayo y Junio (Primavera en el hemisferio norte) 5. Esta aparente estacionalidad está documentada en ambos hemisferios. Existe evidencia que sugiere que los síndromes autoinmunes están asociados con infecciones anteriores o simultáneas con una gran variedad de agentes infecciosos 6. Se han propuesto modelos que explican la asociación entre infección y autoinmunidad y el concepto de imitación molecular es el más aceptado. Este modelo sugiere reacciones cruzadas entre antígenos propios y epitopes expresados por agentes infecciosos para explicar la estacionalidad de la enfermedad 7

 

La anemia hemolítica autoinmune puede ocurrir a cualquier edad pero se la observa con mayor frecuencia en perros de edad madura entre los 6 a 8 años. Puede afectar todas las razas aunque se ha observado una mayor predisposición en el Cocker Spaniel y el Viejo Pastor Inglés. Existen estudios que reconocen que la presencia de factores de riesgo como el stress, el estro, el parto e infecciones pueden desencadenar la aparición de anemia hemolítica autoinmune en estas razas susceptibles 8-9. Se ha observado también una tendencia familiar con una ocurrencia alta de anemia hemolítica autoinmune en familias de perros y personas 1. La enfermedad se observa con mayor frecuencia en perras intactas o castradas con un predominio de sexo 4 a 1. Se ha reconocido una correlación entre el sexo femenino y autoinmunidad pero no está claro el papel de las hormonas femeninas 1.

 

La destrucción inmunológica mediada de los eritrocitos por anticuerpos o por el complemento se produce por una Reacción de Hipersensibilidad de Tipo II. En la mayoría de los casos el Anticuerpo involucrado es la IgG, rara vez actúan la IgM o la IgA.

 

La hemólisis puede ser intravascular o extravascular, la figura 3 ilustra ambos mecanismos. En la hemólisis extravascular los macrófagos localizados en bazo, hígado y médula ósea reconocen a los eritrocitos recubiertos por anticuerpos mediante los receptores Fc de las inmunoglobulinas y los remueven de la circulación sanguínea. La unión Ac- eritrocito también puede activar la vía del complemento en este caso los receptores C3b de los macrófagos reconocen la fracción C3b en la superficie de los glóbulos rojos. Los eritrocitos son opsonizados para la fagocitosis. Luego de la internalización dentro del macrófago, se rompen y sus constituyentes son reciclados en el sistema retículo endotelial para la eritropoyesis. Otro camino es que el macrófago remueva sólo una porción de la membrana del eritrocitaria formándose el esferocito, que es una célula más pequeña, sin palidez central, con mayor fragilidad osmótica y con menor flexibilidad que el eritrocito. Los esferocitos se pueden ver en los frotis sanguíneos de los animales con anemia hemolítica autoinmune .

 

En la hemólisis intravascular la lisis ocurre dentro de los vasos sanguíneos y este proceso se desencadena por el depósito de Ac y Complemento sobre la membrana eritrocitaria. En este caso la activación del complemento produce la formación de un complejo de ataque de membrana por parte de las moléculas del complemento, se forman canales en la membrana eritrocitaria con entrada de iones y agua y consecuentemente se produce la lisis del glóbulo rojo. Tanto IgG como IgM pueden mediar la acción del complemento pero la IgM es más eficiente ya que esta molécula tiene un gran número de sitios activadores del complemento 2-3.

La hemólisis causada por drogas puede ser o no inmunomediada. La hemólisis no inmunomedida se produce por drogas que dañan en forma directa a los eritrocitos o inducen cambios oxidativos en la célula, este tipo de hemólisis no está mediada por anticuerpos.

 

En la hemólisis inmunomediada la droga actúa como hapteno, es decir, es una molécula pequeña capaz de inducir una respuesta inmunológica si se une a una macromolécula en este caso a una proteína de membrana del eritrocito. Esto genera la producción de los llamados anticuerpos dependientes de la droga ya que no se pueden unir al eritrocito si la droga no está presente. Los anticuerpos producidos son del tipo IgG. Se han reconocido muchas drogas que se unen firmemente a la membrana de los glóbulos rojos y posiblemente se unen por uniones covalentes 10.

Dentro de las drogas que causan anemia hemolítica autoinmune encontramos a las sulfonamidas, el mecanismo por el cual producen la hemólisis, todavía no está resuelto. En algunos casos se debe a un fenómeno de sensibilización. En otras instancias la hemólisis es debida a una deficiencia de la enzima Glucosa 6 Fosfodeshidrogenasa en el eritrocito, que lo vuelve más susceptible a sufrir una alteración por las sulfas 11-12-13.

 

SIGNOS CLÍNICOS DE LA ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE

La anemia hemolítica inmunomediada puede tener dos tipos de presentaciones clínicas.

  • La forma por hemólisis extravascular de un curso mas prolongado, que es la mas frecuente, produce:

a) letárgia e intolerancia al ejercicio

b) membranas mucosas pálidas o ictéricas, taquicardia

c) hepatoesplenomegalia.

 

  • La forma por hemólisis intravascular es de presentación más aguda y severa y produce:

a) depresión, colapso agudo

b) ictericia, hemoglobinemia, hemoglobinuria

c) fiebre.

 

SIGNOS HEMÁTICOS.

El hemograma de estos pacientes revela

  • Serie roja

a) anemia regenerativa

b) hematocrito por debajo del 20%

c) policromacia, anisocitosis, esferocitosis, glóbulos rojos nucleados

d) autoaglutinación.

2. Serie blanca

a) leucocitosis neutrofÍlica con desvío a la izquierda.

 

La complicación más frecuente de la anemia hemolítica autoinmune primaria es el desarrollo de hipercoagulabilidad sanguínea con CID y desarrollo de tromboembolismo pulmonar

 

Hay que resaltar aquí la importancia del frotis sanguíneo en el diagnóstico de las hemopatologías, el clínico debe saber que el frotis sanguíneo realizado con sangre sin anticoagulante que para su interpretación debe ser remitido a laboratoristas bien entrenados.

 

La autoaglutinación es indicativa de anemia hemolítica inmunomediada y se la puede observar haciendo girar el tubo que contiene la muestra de sangre con el anticoagulante. Esta aglutinación espontánea de la muestra de sangre es equivalente a un resultado positivo en la Prueba de Coombs. Los anticuerpos que producen la aglutinación directa son llamados anticuerpos completos y usualmente son del tipo IgM. Esta prueba es muy sencilla y la puede realizar el clínico:

(grafico)

Autoaglutinación en tubo se puede observar directamente en una muestra de sangre entera con anticoagulante la formación de agregados eritrocitarios sobre la pared del tubo como muestra la foto 1.

Autoaglutinación directa se puede observar colocando una gota de sangre del paciente y una gota de solución salina isotónica en un portaobjetos. Esta se puede observar en forma directa o al microscopio como muestra la foto 2. Estos agrupamientos de eritrocitos se deben diferenciar de los llamados eritrocitos en pilas de monedas.

TRATAMIENTO

 

Los objetivos del tratamiento son:

A) PREVENIR LA HEMÓLISIS,

B) ALIVIAR LA HIPOXIA TISULAR

C) PREVENIR EL TROMBOEMBOLISMO 14.

 

Algunos pacientes que llegan en estado crítico requieren de cuidados intensivos. Es fundamental aclararle al propietario acerca de los efectos adversos de las drogas, la duración del tratamiento, el costo del mismo y el pronóstico de la enfermedad.

 

A) PREVENIR LA HEMÓLISIS

Los glucorticoides bloquean la fagocitosis y también disminuyen la concentración de los anticuerpos dirigidos contra los eritrocitos.

 

El tratamiento tiene como centro a los corticoides se puede utilizar tanto prednisolona como dexametasona
Prednisolona (1 a 2 mg/ kg cada 12 horas) es la droga de elección para los pacientes que pueden tolerar la mediación oral. La dexametasona (0.1 a 0.3 mg/kg IV o IM cada 12 horas) es la medicación de elección para los pacientes que no toleran la medicación oral.

Los efectos de la terapia con corticoides son máximos luego de 2 a 4 semanas de tratamiento. Cuando el hematocrito se estabiliza por arriba de 30% la dosis de prednisolona se puede disminuir a 1 mg/kg cada 12 horas. Posteriormente, si el hematocrito aumenta, se puede continuar con la misma dosis o se la disminuye gradualmente entre un 25% al 50% por mes durante un período de 3 a 6 meses.

Si la enfermedad está en remisión luego de los seis meses de iniciado el tratamiento se puede evaluar la posibilidad de no administrar los corticoides 14.

 

Si luego de haber discontinuado la medicación se produce la recaída, se indica nuevamente la prednisolona en la dosis original y se baja lentamente la dosis hasta encontrar la dosis mínima que no produzca disminución del hematocrito. Cuando ha ocurrido una recaída no se debe discontinuar la medicación. Es problable que estos pacientes necesiten mediación durante toda su vida.

 

Si la prednisolona no se puede bajar lo suficiente como para que no produzca los efectos adversos de la corticoterapia, entonces se debe agregar azatioprima (2 mg/kg por vía oral una vez por día). Luego de cuatro semanas de tratamiento combinado se disminuye gradualmente la prednisolona hasta continuar sólo con azatioprima. Luego de 4 semanas se disminuye gradualmente la azatioprima dando una dosis día por medio y luego cada tres días. Si el paciente tuvo recaídas luego de la primera aparición de la enfermedad no se debe discontinuar la azatiprima 14.

 

Algunas anemia hemolítica autoinmune no responden al tratamiento basado sólo en corticoides, por esto algunos clínicos sugieren el uso de corticoides más azotioprima desde el principio del tratamiento. Otros en cambio sugieren agregar azatiprima cuando luego de 6 a 7 días de tratamiento con corticoides el paciente no responde de la manera esperada 3.

 

Otras drogas usadas en el control de la anemia hemolítica autoinmune son la ciclofosfamida, la clclosporina, el danazol y la Inmunoglobulina humana. La Tabla 1 indica las drogas usadas en el manejo de la anemia hemolítica autoinmunes

B) ALIVIAR LA HIPOXIA TISULAR.

La evolución de la AHIM varía desde signos clínicos leves a hemólisis fulminante o mortal. Si la anemia es grave u ocurre en forma aguda es necesario realizar transfusiones sanguíneas ya que la hipoxia puede causar daños muy importantes en muchos órganos como necrosis hepática centrolobulillar, necrosis tubular renal y arritmias ventriculares 1. La utilización de transfusiones es muy discutida ya que algunos clínicos sugieren que agrava la hemólisis, aumenta la producción de anticuerpo y el riesgo de coagulación intravascular diseminada. Es conveniente realizar transfusiones de pequeños volúmenes varias veces que una transfusión completa hasta aumentar el hematocrito por arriba del 16% para que mejore la oxigenación de los tejidos 14. Se recomienda siempre administrar sangre proveniente de dadores universales y realizar una prueba de compatibilidad sanguínea antes de realizar la transfusión de sangre entera o de eritrocitos.

 

C) PREVENIR EL TROMBOEMBOLISMO.

Debido al riesgo de desarrollo de CIC y tromboembolismo pulmonar, es adecuado administrar heparina sódica en dosis de 150 a 200 Unidades /kg por vía subcutánea cada 6 horas.

 

ALGORITMO DIAGNOSTICO DEL CASO

 

DESCRIPCIÓN DEL CASO

 

RESEÑA DEL ANIMAL

Especie: Canino

Raza: Samoyedo

Edad: 3 meses

Talla: propia

Pelaje: Blanco

Sexo: Macho

Peso: 6 kg

Nombre: Picho

 

SEMIOLOGÍA CLÍNICA

 

1a) INSPECCIÓN GENERAL: El animal llegó en estado letárgico con respiración acelerada y disneica.

1b) INSPECCION PARTICULAR: al observar sus mucosas y conjuntivas las mismas estaban ictericias y pálidas.

Ictericia y palidez de las mucosas Foto 3 .

1c) ANAMNESIS.

El dueño relata que el paciente había estado con diarrea y había sido tratado durante 10 días con Sulfadimetoxina - Metronidazol (Giacoccide, Laboratorio Mayors).

Ver artículo en el primer número de Práctica Veterinaria en Web, sobre una púrpura trombocitopénica cuyo origen es también una sulfamida.

1c) PALPACIÓN

A la palpación del abdomen se encuentra esplenomegalia y hepatomegalia.

1d) AUSCULTACIÓN

Soplo sistólico y taquicardia.

INTERPRETACIÓN

Por los hallazgos de la semiológia clínica la ictericia es el principal signo clínico del paciente sea que es tomado como el signo clínico principal.

Como es sabida la ictericia tiene diferentes orígenes o sea prehepatica, hepática o post hepática de modo que para establecer el diagnóstico etiológico es necesario proseguir el estudio con algunos métodos complementarios.

Pero de la anamnesis surge un dato muy importante que esta relacionado a que el paciente fue medicado con una sulfa.

 

2) METODOS COMPLEMENTARIOS

 

2a) ANALISIS DE ORINA SIMPLIFICADO

Proteínas: negativo

Densidad: 1.060

pH: 6.0

Pigm. Biliares: ++++

INTERPRETACION: proteína negativo está indicando que los riñones no estan afectado, por el contrario la alta densidad encontrada demuestra su capacidad funcional para concentrar orina de este animal que se encuentra deshidratado. Siendo llamativa la cantidad de pigmentos biliares que provienen del exceso de pigmento hem, cuyo origen se comenzará a determinar a traves del hemograma y de las pruebas bioquímicas.

 

2b) HEMOGRAMA:

(tabla)

Examen del Frotis: Presencia de policromatófilos y metarubicitos. Se observan esferocitos y aglutinación. Plasma ictérico.

 

INTERPRETACIÓN

Neutrofilia:Es consecuencia de la mieloestimulación generalizada como respuesta a la anemia, y a la activación del complemento, que a su vez es secundaria a la respuesta inflamatoria.

Indice de reticulocitos: está aumentado como consecuencia de la fuerte respuesta regenerativa de la médula ósea que acompaña a la AHIM.

Esferocitos (Foto 4) un número marcado en el frotis es un buen indicador de AHIM (en el 67 % de los casos), aunque no patognomónico (12).

La presencia de policromatófilos y metarubicitos indican liberación de precursores eritroides en respuesta a la hipoxia tisular.

 

 

 

2d) PRUEBA INMUNOLOGICA

Autoaglutinación directa en solución salina: positiva

Prueba de Coombs directa: No se realizó, pues es innecesaria cuando la prueba de autoaglutinación directa es positiva (12).

La autoaglutinación positiva indica hemopatología de tipo inmunitario.

 

 

INTERPRETACIÓN: La respuesta regenerativa, la autoaglutinación, la observación de esferocitos y el plasma ictérico son indicativos de AHIM.

Foto 4: Frotis del paciente Las flechas señalan esferocitos, estas células son pequeñas y han perdido la palidez central.

 

TRATAMIENTO

 

1er. DIA: se implementa tratamiento de urgencia, se le transfunden 300 cc. de sangre entera y se le administra al mismo tiempo 5 cc de dexametasona (Dexametasona al 5% laboratorio Lamar). El animal permanece en internación, se le corrige la deficiencia hidroelectrolítica, previniendo la deshidratación y se asegura una perfusión renal adecuada mediante fluidoterapia.

Se comienza terapia inmunosupresora con la administración inicial dexametasona al 20 %, única dosis, 1cc. ( Decadron Shock, laboratorio Sidus ).

 

2do. Día :El animal presenta una leve mejoría de la masa eritrocítica.

 

3er. Dia :El perro sufre una nueva caída del hematocrito.

Se indica la utilización de azatioprima pero la droga no se consigue a tiempo porque no había disponibilidad en droguerías.

 

4to. Día : El paciente murió.

 

 

NECROPSIA

 

Se observa:

grasa abdominal y perirenal ictérica (foto 4)

esplenomegalia

hepatomegalia

vesícula biliar aumentada de tamaño.

 

Foto 5 Grasa abdominal ictérica.

CONCLUSIÓN

 

Los antecedentes del paciente de haber sido tratado con sulfas, y el resultado de la hemopatologÍa, sostienen el diagnóstico de Anemia Hemolítica Inmunomedida secundaria a la administración de sulfas.

La Anemia Hemolítica Inmunomedida secundaria a tratamientos con drogas es una enfermedad poco frecuente, aunque como ya fue visto en el primer número de la revista “Práctica Veterinaria en Web” es necesario ser cuidadoso cuando al momento de seleccionar un quimioterápico se elija una sulfamida.

 

BIBLIOGRAFIA

 

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